IgG4相关性疾病一例汇报
一、病例汇报
患者田某某，男，57岁，因““双眼红肿1年，纳差、乏力4个月”于年2月11日收入我院内分泌科，于年4月22日出院，共住院70天。期间2月28日在我科行活检手术。
1、发病过程（入院前）
1）1年前出现双眼肿胀，右眼为著，右眼巩膜充血、视力下降，进行性加重，激素治疗未见好转；
2）4月前出现乏力、纳差，进食油腻食物后有恶心，无呕吐，有怕冷、体力下降，有烦渴、多饮、多尿，每日饮水量可达4.5L；
3）3周前无明显诱因出现发热，无咳嗽、咳痰，体温波动在37.3-38.5℃之间，伴有头痛，体温升高时头痛加重，口服激素及对症退热治疗效果不佳；
4）3天前于外院检查发现枕骨斜坡及鞍内占位病变，垂体柄囊变；
2、诊疗经过
1）入院后实验室检查：(1)血沉87mm/h、CRP9.7mg/dl、腺垂体功能减退（ACTH2pmol/L）；(2)感染指标降钙素原、内毒素、血培养均未见异常；(3)脑脊液：细胞总数38×10^6/L↑、白细胞数38×10^6/L↑、蛋白定性试验弱阳性↑，氯化物.4mmol/L↑、蛋白.6mg/L↑、涂片未找到真菌及细菌，涂片未查见癌细胞，见少数淋巴细胞。免疫指标：IgA测定1.16mg/dl↑、IgG测定12.5mg/dl↑、IgM测定0.21mg/dl↑。
2）入院后影像学检查：
（1）（-3-24）PET-MRI示：1.颅内、右侧泪腺、鼻窦、胸部及胸椎旁所见首先考虑非肿瘤性病变，多系统受累的炎性病变可能，请结合临床及胸部CT检查；2.胆囊炎性改变；右肾囊肿；3.结肠及直肠高代谢改变，结合病史首先考虑炎性病变；腹腔、盆腔积液，余头部及躯干部PET/MRI检查未见明显异常代谢征象。
（2）（-3-27）胸部CT平扫+增强示：双肺下叶炎症，右侧胸腔积液、右肺下叶膨胀不全，建议治疗后复查；肺气肿；左肺上叶尖后段、右肺下叶前基底段结节。
3）活检病理结果：
（1） 我院：纤维组织增生伴较多急慢性炎细胞浸润，血管增多，局部呈肉芽肿性炎，并见炎性坏死组织形成，局部组织表面被覆假复层纤毛柱状上皮，建议结合临床；免疫组化染色显示：Syn(-)，Bcl-2(+)，CD3(T细胞+)，CD20(部分+)，CD68(+)，Κappa(+)，Ki-67(60%)，Lambda(-)，CK(-)，IgG(+)，IgG4(-)；
（2）协和病理结果：鼻粘膜慢性炎，粘膜下大量淋巴浆细胞浸润，以浆细胞为主，局部见多核巨细胞，结合免疫组化，可疑蝶窦IgG4相关性疾病，请结合临床，另见小片状炎性渗出物，未见明确垂体组织；2.原单位免疫组化：IgG（+），CD68（弥漫散在+），Syn（局部小灶+），CK（鼻粘膜上皮+），IgG4（部分+，占IgG阳性细胞的30%），Ki67index20%，Bcl-2（部分+），CD3（散在+），CD20（散在+），Kappa（++），Lambda（+）。
（3）医院：送检会诊切片（B）镜下见小块破碎组织，局部被覆假复层纤毛柱状上皮，粘膜水肿；局部散在中性粒细胞浸润呈化脓性炎改变，大部分粘膜下多量淋巴细胞、浆细胞浸润，并可见个别多核巨细胞；免疫组化染色显示部分浆细胞以表达IgG4为主；符合诊断慢性炎症性改变，建议临床进一步检查，以除外IgG4-RD
4）药物治疗：
年3月28日0：00起予甲泼尼龙片12mg口服1/12小时冲击治疗，至年4月10调整为甲泼尼龙片36mg口服1/日，年4月16起加予硫唑嘌呤片50mg口服1/日治疗。患者对治疗反应较好，一般状况明显好转，精神、体力好，食欲、睡眠佳。无发热，无头痛、腹痛、腹泻。双眼症状明显缓解，右眼无充血，右眼视力明显恢复。复查血清IgG4及相关免疫炎症指标明显下降。复查胸部CT示双肺炎症较前片明显吸收好转。右侧胸腔积液较前有所减少，右肺下叶膨胀不全，左肺上叶尖后段、右肺下叶前基底段结节，较缩小。复查垂体MRI平扫+增强示鞍区病变术后改变，炎性病变与前片比较病变范围缩小。
5）出院医嘱：（1）甲泼尼龙36mg口服1/日冲击治疗第4周时每周甲泼尼龙减量4mg至维持剂量8mg/日；（2）糖皮质激素减量同时将硫唑嘌呤加量至mg/日继续治疗；（3）骨化三醇胶丸0.25ug口服1/日、碳酸钙D3片mg口服1/日；（4）醋酸去氨加压素片0.05mg口服3/日、左甲状腺素钠片75ug口服1/日、多烯磷脂酰胆碱胶囊mg口服3/日、富马酸比索洛尔片5mg口服1/日、奥美拉唑镁肠溶片20mg口服1/日
治疗前颅脑CT（2月15日）
治疗前颅脑MRI（年2月15日）
治疗前肺部CT（年2月16日）
治疗后MRI复查
治疗前后对比
二、IgG4相关性疾病简介
1、总体情况
IgG4相关性疾病是一组以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的、近几年才被人们认识的新疾病体。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应的压迫阻塞症状或功能障碍。该病激素治疗效果较好。该病自发现至今有不少于10种名称，如IgG4相关的硬化性疾病、IgG4相关的自身免疫病、高IgG4疾病、IgG4阳性多器官淋巴增殖综合征（IgG4-positivemultiorganlymphoproliferativesyndrome，IgG4+MOLPS）等，直到年才被统一命名为IgG4相关性疾病。
历史
IgG4相关性疾病相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于年首次被介绍并提出，AIP常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。
此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于年首次引入lgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征。
年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。
2、几种典型疾病
1）自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）早在年Sarles首次报道了1例慢性炎症硬化性胰腺炎患者。年Yoshida等在分析慢性胰腺炎病例时指出该病符合自身免疫病的特点，糖皮质激素治疗效果较好，于是首先提出了AIP这个术语。直到年日本学者Hamano等首先在其报道中指出，AIP患者血清IgG4水平升高且胰腺中IgG阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。随后陆续有相关报道证实了该发现，于是AIP作为不同于其他炎症性胰腺炎的观念被逐渐认可。
2）泪腺和涎腺米库利奇病（Mikuliczdisease，MD）年JohannMikulicz教授首先报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大的患者，随后类似报道陆续出现。学术界将有此类表现但原因不明的疾病称为MD。年Morgan和Castleman对18例MD患者的病理标本重新观察后发现，MD的病理特征与干燥综合征（Sjogrenssyndrome，SS）类似，于是认为MD是SS的一个亚型，从那以后有关MD的研究及报道就消失了。但是日本的研究者在近几年发现MD患者的泪腺组织凋亡较SS减低，从而可以与SS相区别。Masaki等在对比64例MD患者与31例典型SS患者后指出，MD与SS患者在临床表现、血清学及病理学的表现均不同，于是再次提出MD是完全不同于SS的一种疾病，并结合其他IgG4相关的疾病提出IgG4+MOLPS的概念。
3）其他：除此以外，IgG4相关性疾病累及颌下腺为KuttnersTumor，累及胆道系统为硬化性胆管炎，累及腹膜后为腹膜后纤维化等。目前国际学术界对该病也逐渐高度认识，年10月，来自世界范围内的35位涉及多个领域的学者出席了在波士顿举行的IgG4相关性疾病论坛。会议对IgG4相关的不同器官受累的疾病进行了统一命名，并指出之前因某（些）器官受累而单独命名的疾病如AIP、MD等也许都是IgG4相关性疾病谱中的一部分。
3、疾病特征
作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、皮肤及淋巴结等。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应压迫阻塞症状或功能障碍。其中胰腺、泪腺和涎腺的受累最为常见；
该病患者经常伴有血清球蛋白、IgG水平升高，部分患者免疫学指标如抗核抗体及类风湿因子也可出现异常，且临床表现随受累组织不同而不同，这给临床诊断带来极大挑战。
临床上存在下述任何一项需高度怀疑本病：1、对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大；2、AIP；3、炎性假瘤；4、腹膜后纤维化；5、组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castleman病。
临床上存在下述表现需怀疑本病：1、单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；2、眼部肿瘤样病变；3、自身免疫性肝炎；4、硬化性胆管炎；5、前列腺炎；6、间质性肺炎；7、间质性肾炎；8、甲状腺炎或甲状腺功能减退；99、垂体炎；10、炎性动脉瘤；11、硬脑膜炎；12、纵隔纤维化。
临床上若遇到下列常见现象应考虑到本病：1、多克隆高免疫球蛋白水平；2、血清IgE升高或嗜酸性粒细胞升高；3、低补体或血清中存在免疫复合物；4、18F-脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描（18-FDG-PET）可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变。
该病对皮质激素治疗反应良好。
4、临床表现
不同的IgG4相关性疾病谱可有不同的临床表现：1）米库利兹病以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗SSA及抗SSB抗体多为阴性；2）AIP常出现于中老年男性，可表现为急性胰腺炎或慢性胰腺炎，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大；3）腹膜后纤维化则表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状；4）垂体炎主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。
5、治疗
目前该病的治疗以糖皮质激素为主，推荐剂量为相当于泼尼松0.6mg/kg/d，维持2-4周，3-6个月后逐渐减量至5mg/d，2.5～5mg/d维持3年。激素的用量可依病情、血清学、影像学表现等进行调整。
在应用糖皮质激素治疗且患者症状缓解的基础上，可加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤来减少激素用量或维持缓解。虽然患者对糖皮质激素治疗反应良好，但疾病复发现象多见，而对反复发作、难治的患者可应用利妥昔单抗，剂量为1g，每日2次，中间间隔15d。与激素相比，利妥昔单抗可在短期内迅速缓解症状，避免了激素长期应用、用量难减及耐药等情况，不仅如此，若疾病复发，再次应用利妥昔单抗仍有效。
6、总结
1）血清IgG4水平升高；
2）受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；
3）病变组织可形成纤维化或硬化；
4）糖皮质激素治疗有效；
5）作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、腹膜后、皮肤及淋巴结等。
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本文编辑：佚名
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