供稿作者：首都医科医院肝病中心穆雪纯王宇
一、病历摘要
一般情况：患者女性，54岁，汉族，干部。
主诉：
“发现转氨酶升高1年余，加重伴乏力1月”于年01月29日入院。
现病史
患者1年前体检时发现转氨酶升高，ALT：U/L，AST：90U/L，后未系统诊治。1月前无明显诱因出现乏力，劳累后明显，2周前复查肝酶升高明显（ALT：U/L，AST：U/L），胆管酶升高（ALP：U/L，GGT：69U/L）,TBIL升高并以DBIL升高为主，血色素减低（Hb：83g/L）,PT%：75.9%。ANA：阳性（1:），肝炎病毒性检查均为阴性。腹部CT：肝硬化可能，门静脉增宽，肝右叶囊肿，胆囊炎。后予保肝治疗（具体不详）。5天前复查肝功能，转氨酶较前减低，胆管酶变化不大（ALT：71U/L，AST：72U/L，ALP：U/L，GGT：79U/L）。患者现为求进一步诊治收入我科。
患者乏力，食欲尚可，无恶心呕吐，大便每日一次，精神紧张时容易腹泻，自发病以来体重未见明显改变。
既往史
发现心脏早搏1年，未予诊治，10余岁时曾有肺结核病史，自诉已治愈。否认食物、药物及其他过敏史。
婚育史
适龄结婚，育有2儿，丈夫患有乙肝肝硬化，儿子体健。
查体
T36.5℃，P70次/分，R16次/分，BP/70mmHg，BMI：23.6。神清，精神可，睑结膜无苍白，巩膜无黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率70次/分，心律齐，未闻及病理性杂音，腹部平坦，呼吸运动正常，无脐疝、腹壁静脉曲张，无皮疹、色素沉着，未见胃肠型及蠕动波。腹壁柔软，无压痛、反跳痛、肌紧张，未触及包块。肝脏、脾脏肋下未触及。肠鸣音正常，未闻及血管杂音。
辅助检查
生化：
ALT：71U/L，
AST：72U/L，
ALP：U/L，
GGT：79U/L，
TBIL：22.8umol/l，
DBIL：15.62umol/l，
ALB：31.8g/L，
CHE：umol/l。
腹部CT增强：肝硬化可能，门静脉增宽，肝右叶囊肿，胆囊炎。
初步诊断：
1.肝功能异常原因待查：自身免疫性肝炎可能；
2.肝囊肿;
3.胆囊炎;
4.心律失常(室性期前收缩)。
病历特点
中年女性，慢性病程；
发现转氨酶升高1年余，1月余前出现乏力，复查ALT、AST、ALP、GGT升高，ALB、CHE、PTA下降，ANA阳性；
影像学检查提示肝硬化,门脉增宽；
查体：腹壁柔软，无压痛、反跳痛。肝脏、脾脏肋下未触及；
丈夫有乙肝肝硬化。
鉴别诊断
患者目前肝酶及胆管酶升高明显，影像学提示肝硬化、门脉高压，应考虑以下疾病：
1自身免疫性肝病：自身免疫性肝病常表现为慢性肝炎表现，包括原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）。
①自身免疫性肝炎：本病患者多见于女性，可有转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、胆红素升高，血浆总球蛋白、γ球蛋白或IgG升高，血清自身抗体阳性，肝活检可见汇管区以淋巴细胞和浆细胞浸润为主的中至重度的慢性活动性肝炎，无胆管损害。
②原发性胆汁性肝硬化：多见于中年女性，一般瘙痒、黄疸明显，可伴类风湿性关节炎，干燥综合症，甲状腺炎等，无肝外胆道梗阻，ALP、GGT升高明显最具特征，AMA－M2阳性，IgM阳性为特征，组织学活检可有胆管损伤，肉芽肿性病变等。
③原发性硬化性胆管炎：患者可有转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶升高，胆红素升高，血浆总球蛋白、免疫球蛋白升高，肝活检胆管损害，患者常合并溃疡性结肠炎。
患者为中年女性，目前病原学指标阴性，无特殊用药史，自身免疫性肝病可能性大，应进一步完善免疫学指标、肝穿病理复查，明确病因
2、病毒性肝炎：常见的病毒性肝炎包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎。此类疾病均可有黄疸、肝功能异常，伴或不伴恶心、呕吐等消化道症状，此患者否认病毒性肝炎病史、家族史，患者已于院外行乙肝、甲肝、丙肝筛查未见异常，但患者有乙肝患者接触史，不除外隐匿性感染，因进一步完善检查，必要时可完善肝穿。
二、诊治经过
入院后完善检查，肝酶、胆管酶升高（ALT：U/L，AST：.4U/L，ALP：U/L，GGT：72U/L），胆红素稍升高，白蛋白减低，球蛋白升高（ALB：29.8g/L，GLB：43.9g/L），PT(A)：70.70%。免疫指标：IgG：.0mg/dl，ANA1：，抗Sm（+），AMA-M2均（-）。
肝脏病理：小叶结构紊乱，中央静脉扩张，肝窦内可见淋巴细胞浸润。部分中央静脉内皮肿胀、掀起，内皮炎。小叶内及汇管区可见D-PAS阳性蜡质样细胞。汇管区中度炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，并见少量中性粒细胞。汇管区周边可见中-重度界面炎，并见细胆管反应性增生。
特殊染色：Masson及网织染色显示纤维组织增生；Fe(-)，Cu(+)；D-PAS显示肝坏死灶内的蜡质样细胞。
免疫组化：CK7、CK19显示胆管及肝细胞胆管化生，泛素(-)，CD38、MUM-1部分细胞+，病变符合自身免疫性肝炎改变。
患者肝穿病理如图示：
肝穿病理:汇管区重度炎细胞浸润，周边可见中-重度界面炎
考虑患者为自身免疫性肝炎，予复方甘草酸及还原性谷胱甘肽保肝治疗，患者有激素及免疫抑制剂治疗适应症，除外活动性肺结核后，于2月10日开始予患者泼尼松30mg/d治疗，同时予补钙、补充VitD，于2月13日加用硫唑嘌呤50mgqd。后患者症状及血清学指标好转后出院。另外，患者小细胞低色素性贫血，铁代谢提示缺铁性贫血，予患者补铁及补充VitC治疗。
最后诊断：
1.自身免疫性肝炎；
2.肝囊肿;
3.胆囊炎;
4.心律失常(室性期前收缩)。
诊断依据
中年女性，慢性病程；
有乏力症状，转氨酶及胆管酶升高，IgG升高，ANA阳性；
影像学检查提示肝硬化,门脉增宽；
肝穿病理有汇管区中度炎细胞浸润、汇管区周边可见中-重度界面炎等AIH特征性表现；
应用激素后，症状及指标好转。
三、讨论
自身免疫性肝炎（AIH）是一种原因不明的与自身免疫反应密切相关的肝实质损害性疾病。AIH症状无特异性，常见为乏力、不适，此外，黄疸、恶心、食欲不振、皮疹、关节痛等症状也较常见。AIH与多种其他自身免疫性疾病相关，其诊断依赖于自身抗体、高丙种球蛋白血症和典型或兼容组织学表现的存在。
《EASL自身免疫性肝炎临床实践指南》中指出IgG选择性升高，IgA、IgM不升高，特别提示AIH。但IgG或γ球蛋白水平正常诊断不排除AIH。大多数患者治疗后表现出IgG水平的下降。
多种自身抗体阳性是本病的特征。
1）抗核抗体（ANA）见于60％－80％患者，滴度一般小于1：，抗单链DNA抗体也可阳性，但抗双链DNA抗体及抗Sm抗体阴性
2）抗平滑肌抗体（SMA）见于60％－80％患者，滴度一般大于1：80.
3）抗肝肾微粒体抗体（LKM）。
AIH的病理学表现以界面性肝炎为主要特征，在较严重的病例中可发现桥接坏死、肝细胞玫瑰花结节样改变、结节状再生等组织学表现。随着疾病的进展，肝细胞持续性坏死，肝脏进行性纤维化，最终可发展为肝硬化。
该患者肝酶、胆管酶及胆红素升高、血清球蛋白升高以IgG升高为主，查ANA1：，血清学支持AIH，完善肝组织活检：有小叶内及汇管区可见D-PAS阳性蜡质样细胞。汇管区中度炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，汇管区周边可见中-重度界面炎，并见细胆管反应性增生等表现，AIH诊断基本明确。包括《自身免疫性肝病诊断和治疗指南（）中认为：AIH的一线治疗方案仍为长期应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤，改善生化指标异常及组织学改变，延缓病情进展并提高生存率，有效率可达80%~90%。推荐的起始剂量一般为泼尼松（龙）20~60mg/d，或泼尼松（龙）15~30mg/d联合硫锉嘌呤1mg*kg-1*d-1，单用硫唑嘌呤无效。近期有一些综述文章表示：应用糖皮质激素治疗后53％-57%的AIH患者肝纤维化得到改善，79％的患者进展期肝纤维化得以延缓，甚至肝硬化逆转。患者入院后予激素及免疫抑制剂后，患者肝功能及免疫指标恢复明显。根据如患者治疗有效，即血清转氨酶恢复正常或＜2倍正常上限，IgG恢复正常，肝穿病理示无活动性炎症，激素量逐步减少，而免疫抑制剂应予最小剂量维持肝功能正常水平至少2年或以上。而多数患者停药后病情复发。对于复发患者建议予终身小剂量激素或硫唑嘌呤维持治疗。对于标准治疗方案应答不佳或不能耐受一线治疗药物泼尼松（龙）的副作用的患者，需要有效的二线治疗药物对此类患者进行替代或者补救治疗。
在《自身免疫性肝炎的二线治疗药物》总结到：布地奈德作为一种一线的替代治疗药物，可能减轻糖皮质激素使用的相关副作用，MMF（吗替麦考酚酯）已广泛应用到二线治疗中，对标准治疗不耐受或不应答患者有一定的疗效，治疗效果与硫唑嘌呤相比较未显示出明显优势，二者相关药效比较实验仍在进行中；他克莫司和环孢素是应用较多的试验性替代免疫抑制剂，一些新型药物，如：雷帕霉素、利妥昔单抗的有效性及安全性还需要进一步验证。
AIH病程进展不一，少部分患者急性起病，转氨酶明显升高可伴显著黄疸，并可能在短期内进展为急性肝衰竭。相当一部分患者在诊断时已出现肝硬化。对于急性起病表现为暴发性肝功能衰竭经激素治疗无效，及慢性起病在常规治疗中或治疗后出现肝功能衰竭表现的患者应行肝移植手术。